流動化學和連續處理：比以往更主流！

　更新時間：2025-03-30　點擊量：1123

美國化學會（ACS）旗下期刊《Organic Process Research & Development》在其2024年的特刊《Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis 2024》中刊登了題為《Flow Chemistry and Continuous Processing: More Mainstream than Ever!》的文章，為讀者提供了流動化學和連續處理技術在現代工業中日益增長的重要性和應用的全面概述，并討論了這些技術如何變得越來越主流。

文章強調了流動化學和連續處理技術如何被廣泛采納，并在精細化學品、農用化學品和制藥行業中發揮著關鍵作用；并強調了學術研究在流動化學中的重要性，以及如何通過教育和培訓為工業界提供熟練的流動化學人才。同時，文章也清晰地傳達了工業界與學術界在連續流動化學領域中的互補合作關系。

　　一、連續制造越來越主流

　　文中寫到，連續制造（CM）現在可以被視為一種主流技術，廣泛應用于精細化學品、農用化學品和制藥行業。現在，遇到具備流動反應經驗的（本科）學生或博士后已經變得司空見慣，流動化學中在學術研究的重要性，這對于在勞動力方面提供受過連續制造培訓的新人才至關重要，但公司也必須繼續投資于現有員工的培訓和教育，以保持對連續制造領域的核心技術知識的掌握。無可爭辯的是，盡管工業領域化學家經常在眾多連續流動概念方面提供著領導力，但他們也經常依賴學術界來開創新的反應或設備類型，并引入這些新方法來解決工業中的問題。這可以帶來重要的學術-工業合作，除了培訓具備連續制造知識的學生外，還有助于加快大學中許多研究的進展。

　　在擁有自己制造能力的制藥公司中，許多甚至大多數公司最近都安排了專門從事流動過程的部門或人員。盡管這一事實令人鼓舞，但仍有可能未能充分利用連續制造技術的潛力，以實現更廣泛的創新和改進。許多農用化學品和制藥公司將先進中間體制備外包出去，只留最后的關鍵步驟在公司內部進行，這些步驟通常化學復雜性較低。在最終生產步驟之前，連續制造（CM）的上游環節存在著巨大的機會，許多最困難的化學轉化都在那里進行，這些工作通常由CMO來完成。

　　二、CMO連續制造能力持續增強

　　顯然，CMO的連續制造能力正在增強。許多精細化學品或制藥領域的合同制造商提供各種連續處理能力，包括從簡單的活塞流反應器（PFRs）或連續攪拌槽反應器（CSTRs）到更復雜的設備模式，如光化學或填充床氫化反應器，甚至在連續流中進行萃取或結晶等分離操作的能力。或許最令人鼓舞的是，一些CMO現在在這些領域擁有真正的能力，并且可以讓客戶在最少的投入中來開發和實施某些連續制造過程。雖然并非每個案例都是如此，但十年前的情況并非這樣，當時大多數CMO要么尚未開始實施連續制造，要么剛開始朝這個方向發展。

　　是什么導致了CMO中連續制造技術使用度的快速變化？答案無疑是復雜的，但它肯定包括制造商意識到這些技術的好處以及客戶對連續制造需求的增加。流動的最重要好處沒有改變，但CMO似乎已經意識到他們必須提供連續制造能力，否則就會將客戶拱手送給競爭對手。當然也不能忽視在監管領域發生的關于連續制造適應性的變化。隨著ICH Q13的最終確定，連續制造過程如何開發以及如何與監管機構溝通的框架已經到位，對于“監管機構將如何處理我提交的連續制造？”的擔憂減少了。

　　三、連續分離潛力巨大

　　展望未來，所謂的“端到端連續制造”的優點是有爭議的（并且正在被討論！）。“端到端流程，甚至僅僅是鏈接在一起并同時運行的連續制造流程（例如，活塞流反應器（PFR）和一個鏈接的分離單元操作）在行業中仍然是相對不常見的。我們經常選擇批次-流動混合模式，其中通常將反應部分進行獨立的流動單元操作，隨后的后處理工作以批次模式進行。當相鄰的流動單元操作相鏈接時，進行這些操作的復雜性和挑戰性就大大增加了，特別是如果這些過程在嚴格的質量約束下進行，如現行的cGMPs。

　　然而，值得注意的是，在連續分離單元操作中存在著巨大的潛力。像逆流萃取、薄膜蒸發或動力學控制結晶這樣的連續分離操作，在產量、安全性、去雜、資源利用等方面，相比批次操作的同類工藝，可以帶來神奇的優勢。盡管許多化學家和工程師現在已經學會了尋找實施流動反應的機會，但在設計和商業化新的合成時，也應該尋找可能存在的有利的流動化分離。相信流動分離能力將像流動反應單元操作一樣普及。

　　四、三個值得關注的案例

　　在2024年特刊中有許多值得注意的文章，但有三篇特別引起了我們的注意。許多團隊描述了他們開發KRAS G12C抑制劑的方法，這個以前無法成藥的靶點已在腫瘤藥物開發中變得普遍。許多小分子抑制劑具有一個密集官能化的聯苯環系統，其中一些是阻轉異構體。來自Genentech和Roche的一個團隊（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00164）描述了連續流動技術在Grignard交換反應和隨后的轉金屬化到芳基鋅試劑的應用（Scheme 1），芳基鋅試劑是形成聯苯鍵的關鍵。連續過程使得在更高溫度下操作成為可能（-20℃vs-70℃），這是在現有設備中將連續反應過程放大到商業規模的一個重要因素。連續過程在公斤級規模上得到展示，并在隨后的Negishi偶聯反應后得到了72%的分離產率。

形成N−N鍵可以是合成芳香雜環的有力方法。來自 TCG GreenChem Inc. 的一個團隊（DOI: 10.1021/acs.oprd.3c00184）展示了利用多步連續處理工藝從吡咯合成2-氰基吡咯（Scheme 2）。在連續流動過程中，通過原位生成的氯胺，實現了吡咯的N-氨基化反應。在連續流過程中，之前報道的用于氨基化的堿——氫化鈉，被更安全的叔丁醇鉀所取代。幾項工藝安全改進被提及為這項工作的驅動因素，多步反應的最終產率為52%，純度高，檢測結果良好。通過連接包括分離步驟在內的多個單元操作，包括分離過程，可以同時實現一系列復雜的化學反應。從這個角度看，這項工作給人留下了深刻的印象。

最后，Jiang及其同事披露了一個有趣的連續反應器設計案例（DOI:10.1021/acs.oprd.3c00328）。他們構建了含八個迷你連續攪拌槽反應器（mini-CSTRs）的一個系統，這些反應器能夠進行垂直或水平流動，并內置了LED陣列，具有攪拌和冷卻功能（Figure 1）。這一反應器設計被證明除了常規催化劑外，還可以耐受固載催化劑的使用，如摻鈾玻璃棉。在玻璃棉載體催化劑案例中，展示了至少12個循環的催化劑回收，且活性沒有損失。該反應器經過了一些光化學應用的測試，包括氧化和酮羧化。這是一個通過反應器設計的改進如何進一步為連續制造應用提供特定或特殊反應條件的例子。

　　隨著流動化學和連續處理技術的不斷進步，其在化學合成領域的應用已經變得比以往任何時候都更加主流。這一轉變不僅提高了生產效率，降低了成本，還為解決復雜的化學問題提供了新的方法。文章呼吁業界繼續投資于技術創新和人才培養，以保持這一領域的競爭力，并期待未來的研究能夠進一步推動流動化學和連續處理技術的發展，為化學合成帶來革命性的變化。

　　
作為流動化學技術提供商，歐世盛公司始終專注于微反應連續流化學合成技術及儀器設備的研發與應用，其產品和解決方案廣泛應用于制藥、精細化工、新能源、半導體等多個行業。公司不僅提供從實驗室到工業生產的全流程解決方案，還通過與清華大學等高校的合作，建立了流動化學應用開發實驗室，致力于將學術研究成果轉化為實際生產力。

　　未來，歐世盛將繼續深耕流動化學領域，并擁抱AI等新興技術，通過技術創新和人才培養，為行業的發展貢獻自己的力量。與此同時，公司將以開放的心態與學術界和產業界攜手合作，共同推動連續流技術在化學合成領域的應用與發展。

ABOUT期刊：Organic Process Research & Development

特刊主題：Flow Chemistry Enabling Efficient Synthesis

2024出版日期：2024年5月17日

DOI：10.1021/acs.oprd.3c00483

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